La Trombocitemia Essenziale (TE) è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da una proliferazione neoplastica di una cellule staminale multipotente che determina una eccessiva produzione e immissione in circolo di piastrine dovuta al prevalente interessamento dei precursori delle piastrine (megacariociti).
Epidemiologia: la reale incidenza della TE non è nota. L’incidenza stimata è di 0.6-2.5 nuovi casi su 100.000 abitanti per anno, la mediana di età alla diagnosi è di 55-60 anni e non vi è una prevalenza di sesso. Contrariamente a quanto si osserva nella Polictiemia Vera, nella TE vi è un secondo picco di incidenza intorno ai 30 anni e sono descritti anche casi pediatrici, che debbono tuttavia essere distinti dai casi di trombocitosi ereditaria.
Eziopatogenesi: le cause della TE non sono attualmente note. Da un punto di vista patogenetico la malattia è caratterizzata dalla capacità delle cellule progenitrici megacariocitarie del midollo osseo emopoietico di proliferare e maturare sfuggendo al controllo dei normali meccanismi omeostatici dell’organismo con conseguente espansione progressiva.
Da un punto di vista patogenetico, circa il 40-50% dei casi di TE sono caratterizzati alla diagnosi dalla presenza della mutazione V617F del gene Janus Kinase-2 (JAK-2). Il gene JAK-2 codifica per una proteina ad attività tirosin-chinasica che volge un ruolo fondamentale nella proliferazione prevalentemente delle cellule progenitrici dei globuli rossi (eritroidi), ma anche delle piastrine (megacarocitarie) e dei globuli bianchi (granulocitarie). La mutazione V617F del gene JAK-2 destabilizza la molecola e induce un aumento della sua attività tirosin-chinasi con proliferazione non più controllata di cellule progenitrici e aumento del numero delle piastrine circolanti; in meno del 5% dei casi è stata rilevata una mutazione del gene MPL (W 515 K/L). In alcuni casi (10-15%) è possibile dimostrare alla diagnosi delle anomalie cromosomiche, come ad esempio trisomia del cromosoma 8, delezione del cromosoma 20 e aberrazioni del cromosoma 9.
Diagnosi: la diagnosi di TE deve essere sospettata in presenza di una conta piastrinica maggiore di 450.000/mmc, in almeno due controlli successivi, soprattutto nel momento in cui vengono escluse le cause di trombocitosi secondaria (es. malattie infiammatorie o infettive sistemiche, carenze marziali, neoplasie, interventi chirurgici, condizioni di stress fisico). Per la diagnosi di TE sono tuttavia necessari diversi esami ematici e strumentali al fine di escludere una causa secondaria della trombocitosi:
- Emocromo e esami ematici (compresi uricemia, ferritina, acido folico e vitamina B12);
- ECG e visita cardiologica;
- Ecografia addome completo e radiografia del torace (oppure TC total body);
- Biopsia osteo-midollare ed aspirato midollare;
- Screening trombofilico;
- Ricerca della mutazione V617F del gene JAK-2 e del gene di fusione BCR-ABL.
Nel 2008, la World Health Organization (WHO) ha definito i seguenti nuovi criteri diagnostici:
- Conta piastrinica maggiore di 450.000/mmc;
- Proliferazione abnorme della linea megacariocitaria alla biopsia osteo-midollare in assenza di proliferazione delle altre linee (eritroide e granulocitaria);
- Assenza di criteri WHO per Policitemia Vera, Mielofibrosi Idiopatica o altre forme di malattie mieloproliferative croniche o sindromi mielodisplastiche;
- Presenza della mutazione V617F del gene JAK-2 o di altre anomalie clonali o, in assenza di queste anomalie, assenza di cause di trombocitosi secondarie.
Per la diagnosi di TE devono essere presenti tutti i criteri
Manifestazioni cliniche: i sintomi della TE sono correlati in larga misura all’espansione neoplastica della produzione di piastrine con conseguente alterazione della funzione piastrinica, che favorisce l’insorgenza di trombosi venose e arteriose, ma può essere anche causa di manifestazioni emorragiche. Virtualmente, tutti i distretti dell’apparato vascolare possono essere interessati ma le più comuni manifestazioni sono: trombosi a carico delle arterie o delle vene mesenteriche, sindrome di Budd-Chiari (trombosi delle vene sovra-epatiche), trombosi della vena porta o della vena splenica, infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, ictus cerebri e trombosi dei vasi retinici. Studi recenti hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di episodi trombo embolici nei pazienti affetti da TE in cui è possibile riscontrare la mutazione V617F del gene JAK-2. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, la diagnosi di TE è occasionale e il sospetto viene posto per il riscontro di un’elevata conta piastrinica ad un esame emocromocitometrico effettuato per routine.
Fattori prognostici: la prognosi di questa malattia è determinata da molti fattori clinico-biologici. Tuttavia, ad oggi, si ritiene che i pazienti affetti da TE possano avere una mediana di sopravvivenza che supera i 20 anni dalla diagnosi che è analoga a quella dei soggetti normali della stessa età. Le principali cause di morte legate a questa malattia sono le complicanze tromboemboliche e la trasformazione in emopatie maggiormente aggressive. Infatti, come conseguenza di fattori genomici, dell’eventuale trattamento effettuato, dell’instabilità genetica tipicamente associata a questa malattia e dell’insorgenza di mutazioni addizionali, circa il 5-10% dei pazienti affetti da TE può andare incontro ad una trasformazione verso una forma di Mielofibrosi e meno del 5% dei pazienti (per larga parte sottoposti a terapia citotossica) può andare incontro allo sviluppo di una leucemia acuta a fenotipo prevalentemente mieloide e a prognosi generalmente grave.
Negli ultimi anni sono stati delineati quei criteri che ci consentono di identificare i pazienti ad alto rischio, cioè quei pazienti che presentano un aumentato rischio di andare incontro a complicanze di tipo trombotico e ad un’eventuale trasformazione in emopatie maggiormente aggressive.
Questi pazienti ad alto rischio presentano le seguenti caratteristiche:
- Età > di 60 anni;
- Pregressa trombosi documentata;
- Conta piastrinica > 1.500.000/mmc;
- Diabete o ipertensione che necessitano di trattamento farmacologico;
- Pregresse emorragie.
Molti studi tuttavia indicano che altri fattori possono avere un significato prognostico rilevante nella TE, come ad esempio la presenza o meno della mutazione del gene JAK-2, il valore dell’ematocrito e la conta dei globuli bianchi.
Terapia: in tutti i pazienti affetti da TE la terapia consiste nella somministrazione cronica di basse dosi di aspirina (75-100 mg) ed in una stretta valutazione e monitoraggio dei classici fattori di rischio cardiovascolari (es. fumo, ipertensione, diabete, obesità, ecc…).
Nei pazienti ad alto rischio di età maggiore di 60 anni è indicata in prima linea la somministrazione per via orale di idrossiurea. Per i pazienti non rispondenti, come seconda linea può essere utilizzata la terapia con interferone. Nei pazienti ad alto rischio di età inferiore a 60 anni, la terapia di prima linea prevede la somministrazione di idrossiurea per via orale o di interferone per via sottocutanea. Nei pazienti non rispondenti, è indicata la terapia con anagrelide da sola o in associazione.
Nelle pazienti in stato di gravidanza è indicata la terapia con interferone associata alle bassi dosi di aspirina da sostituire con l’eparina a basso peso molecolare nella fase del parto.
Nuove terapie: le nuove acquisizioni in campo molecolare che sono state fatte negli ultimi anni e che hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi patogenetici che stanno alla base di questa malattia, hanno fornito gli strumenti per lo sviluppo di nuovi farmaci potenzialmente in grado di modificarne la storia naturale. Tra i nuovi farmaci ancora in fase di sperimentazione, ricordiamo gli inibitori di JAK-2 e gli inibitori delle istone deacetilasi (es. vorinostat e givinostat).