Il linfoma di Hodgkin (LH) è una neoplasia del sistema emo-linfopoietico che si caratterizza per la presenza di un incremento dimensionale dei linfonodi, determinato dalla proliferazione di cellule neoplastiche chiamate cellule di Reed-Sternberg e cellule di Hodgkin, nel contesto di un infiltrato di cellule linfoidi di natura reattiva (neutrofili, eosinofili, monociti e macrofagi).
Epidemiologia: il LH ha una tipica distribuzione per età, con una maggiore incidenza nei soggetti di età intorno ai 30 anni e nei soggetti con età maggiore di 70 anni.
Eziopatogenesi: ad oggi non è stata ancora individuata una causa certa, ma diversi sono i fattori predisponenti conosciuti: il virus di Epstein-Barr (alcune proteine del virus, come EBNA-1 e LMP1 sono presenti nel 40% dei pazienti con LH), il virus della sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV) e l’esposizione ad alcune sostanze tossiche (es. radiazioni, benzene). Sembrano giocare un ruolo anche i fattori genetici, sebbene non ci siano dati conclusivi in merito.
Diagnosi: la diagnosi di LH viene effettuata mediante biopsia escissionale di un linfonodo con successivo esame istologico; l’esecuzione della biopsia e la conservazione e la lavorazione del preparato devono essere adeguate perché fondamentali per un’accurata diagnosi. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano assolutamente l’attendibilità della diagnosi. Secondo la classificazione della World Health Organization (WHO) del 2008, è possibile distinguere 2 differenti forme di LH, che differiscono sostanzialmente per caratteristiche istologiche ed in parte cliniche: il LH classico e il LH a predominanza linfocitaria nodulare. Il LH classico è a sua volta distinto in 4 entità istopatologiche (varietà sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria e ricca in linfociti) che si caratterizzano tutte per l’espressione degli antigeni CD15 e CD30. Il LH a predominanza linfocitaria nodulare, invece, si caratterizza per l’espressione di alcuni antigeni non espressi nella forma classica (come l’antigene CD20) e per un andamento clinico generalmente più favorevole.
Manifestazioni cliniche: il sintomo più comune del LH è il riscontro di una o più tumefazioni linfonodali generalmente non associate a sintomi di rilievo. E’ possibile tuttavia che già all’esordio della malattia compaiano sintomi sistemici come prurito diffuso, spossatezza, perdita di peso non attribuibile a dieta specifica, sudorazioni profuse prevalentemente notturne e febbre intermittente. Le stazioni linfonodali più comunemente coinvolte alla diagnosi, sono quelle laterocervicali (ai lati del collo), sovraclaveari (sopra la clavicola) e mediastiniche (nello spazio toracico dietro lo sterno). Dalla localizzazione iniziale, la malattia tende a diffondersi in senso assiale, interessando per contiguità le strutture vicine. La diffusione extra-linfatica avviene per estensione diretta della massa linfonodale o per disseminazione attraverso il sangue. Se la localizzazione è profonda vi possono essere i sintomi di una compromissione di organo dovuti o direttamente all’infiltrazione da parte della malattia o indirettamente per fenomeni di compressione. Le localizzazioni extra-nodali (in sedi differenti dai linfonodi) poco frequenti all’esordio, possono manifestarsi più spesso in fase avanzata con interessamento dello scheletro, del polmone, del fegato e di altri organi. Inoltre in tutti i pazienti può essere presente un deficit dell’immunità cellulo-mediata con una riduzione dei linfociti T helper, che espone i pazienti a possibili infezioni.
Stadiazione: una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere sottoposto a differenti esami clinico-strumentali al fine di stabilire lo stadio della malattia (cioè la sua estensione) e di individuare i fattori prognostici.
Per tale motivo il paziente sarà sottoposto a:
- Esami ematici completi, compresi indici di flogosi (VES, Proteina C reattiva, beta2-microglobulina, ferritina, funzionalità tiroidea);
- Radiografia del torace standard in 2 proiezioni;
- TC total body con mdc;
- Tomografia ad emissione di positroni (PET);
- Biopsia osteomidollare (per escludere eventuale coinvolgimento del midollo osseo).
Il più comune sistema di stadiazione attualmente in uso è quello di Ann-Arbor, che prevede 4 diversi stadi:
STADIO I interessamento di un solo linfonodo o di una sola stazione linfatica (uno o più linfonodi contigui);
STADIO II interessamento di due o più stazioni linfonodali sopra o sotto il diaframma;
STADIO III interessamento di stazioni linfonodali sopra e sotto il diaframma;
STADIO IV interessamento di strutture extralinfonodali con o senza coinvolgimento linfonodale.
Si distinguono poi in stadio A o B per l’assenza o la presenza di sintomi sistemici (febbre, dimagrimento, sudorazione). La lettera S viene usata per indicare il coinvolgimento splenico. Il termine Bulky viene usato per identificare una grossa massa tumorale (massa mediastinica il cui diametro è > di un terzo del diametro trasverso del torace calcolato all’altezza della quinta o sesta vertebra dorsale in una radiografia standard del torace, oppure massa linfonodale di dimensioni > 10 cm).
Fattori prognostici: i principali fattori prognostici sfavorevoli del LH sono età > 45 anni, VES > 50 mm/h alla diagnosi, presenza di sintomi B, leucocitosi alla diagnosi (globuli bianchi > 15.000/mmc), linfopenia alla diagnosi (linfociti < 1.000/mmc), albumina < 4 gr/dl, sesso maschile, malattia bulky, coinvolgimento di più di 4 regioni linfonodali e coinvolgimento di sedi extra-nodali alla diagnosi.
Terapia: il trattamento del LH è basato essenzialmente sulla chemioterapia e sulla radioterapia. L’utilizzo di schemi di polichemioterapia ha consentito di ottenere negli ultimi 30-40 anni un notevole miglioramento della prognosi di questa malattia, considerata inevitabilmente fatale nel secolo scorso. L’intensità del trattamento è ovviamente modulato sulla base dello stadio in cui la malattia si presenta e delle condizioni cliniche del paziente. I trattamenti chemioterapici cui i pazienti affetti da LH vengono sottoposti sono potenzialmente tossici sul sistema riproduttivo (sebbene le percentuali di sterilità riportate dopo trattamento convenzionale siano < 5%). Nei giovani pazienti è pertanto consigliato, prima di essere sottoposti al trattamento, effettuare la criopreservazione del liquido seminale; le giovani pazienti saranno invece sottoposte ad interruzione farmacologica del ciclo mestruale al fine di preservare il più possibile la funzionalità ovarica e ridurre moltissimo il rischio di danni permanenti al sistema riproduttivo.
Stadi precoci favorevoli (IA e IIA): il trattamento standard attuale è costituito da 2-3 cicli di polichemioterapia con schema ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina) seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 20-30 Gy.
Stadi precoci sfavorevoli senza grosse masse neoplastiche (=non bulky) (IIB): il trattamento standard attuale è costituito da 4 cicli di polichemioterapia con schema ABVD seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 30 Gy.
Stadi precoci con malattia bulky (=con grosse masse neoplastiche alla diagnosi): il trattamento standard attuale è costituito da 4-6 cicli di polichemioterapia con schema ABVD seguiti da radioterapia sulla regione linfonodale coinvolta “Involved Field RadioTherapy”) 30-36 Gy.
Stadi avanzati (III e IV A e B): il trattamento standard attuale è costituito da 6-8 cicli di polichemioterapia con schema ABVD, sebbene altri schemi polichemioterapici possano essere utilizzati. Una valida alternativa al trattamento standard, particolarmente nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli, è lo schema BEACOPP (Bleomicina, Etoposide, Adriamicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Procarbazina, Prednisone), la cui maggiore efficacia appare tuttavia gravata da maggiori effetti collaterali, soprattutto sterilità.
Malattia resistente o recidivata: una certa percentuale di pazienti affetti da LH (circa il 30%) non ottiene una remissione completa dopo il trattamento standard di prima linea o va incontro ad una ricaduta di malattia a distanza di tempo dal termine del trattamento. Il trattamento standard di questi pazienti è basato su schemi di polichemioterapia di seconda linea (es. IEV, IGEV, ICE, DHAP) con raccolta di cellule staminali ematopoietiche e successivo trapianto autologo. Nei casi trattati in prima linea con l’ABVD, come seconda linea può essere utilizzato il BEACOPP. Per i pazienti che presentano una ricaduta di malattia dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (da donatore familiare compatibile o da registro) può risultare una alternativa valida.
Prognosi: attualmente il LH è una malattia curabile e guaribile in una buona percentuale di casi. Un trattamento effettuato in un centro specializzato può infatti permettere di ottenere globalmente una guarigione nel 70-80% dei pazienti giovani affetti da questa malattia. La prognosi è più grave nei pazienti con età > di 45 anni, in cui le percentuali di guarigione sono intorno al 50%.
Nuovi farmaci: sono molti i nuovi farmaci in fase di sperimentazione, di cui citiamo i più significativi.
Anti-CD30: la molecola di superficie CD30 può costituire un potenziale bersaglio di farmaci mirati. Nonostante gli scarsi risultati ottenuti con l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale chimerico SGN-30, altri due anticorpi umanizzati contro il CD30 sono stati sviluppati: XmAb2513 e SGN-35. Di questi SGN-35 (Brentuximab Vetodin, anticorpo anti-CD30 coniugato con un inibitore della tubulina) ha mostrato risultati incoraggianti in tutti gli studi clinici fino ad ora effettuati tanto da ottenere negli USA l’approvazione dal parte della Food and Drug Administration (FDA) americana come terapia di salvataggio in pazienti ricaduti dopo autotrapianto o dopo almeno 2 linee di chemioterapia. In Italia il farmaco non è al momento ancora approvato ed è stato fino ad ora fornito solo ad uso compassionevole; si ritiene però che sarà al più presto disponibile.
Inibitori di mTOR: l’inibitore di mTOR somministrato per via orale Everolimus ha mostrato una discreta attività in studi clinici di fase 1-2, pur presentando spiccata tossicità ematologica.
Inibitori delle Istone Deacetilasi: dagli studi clinici condotti fino ad ora sembra che questi farmaci (es. Panobinostat) siano in grado non tanto di ottenere remissioni malattia, quanto di mantenere stabilità della stessa, candidandosi come agenti potenziali nelle terapie di combinazione con la chemioterapia standard o nella terapia di mantenimento nei pazienti ad alto rischio di recidiva.
Immunomodulatori: sono almeno 3 gli studi clinici che hanno esplorato il ruolo della Lenalidomide nel trattamento dell’LH; da questi studi è emersa la capacità di questo farmaco, utilizzato in monoterapia in pazienti con LH recidivato/refrattario, di indurre una percentuale di risposte globali compresa tra il 14 e il 50%, tale da poter incoraggiare futuri studi di combinazione con la chemioterapia al fine di chiarirne il ruolo in questa patologia.
Anti-CD20: il Rituximab è in grado di agire sulle cellule B che infiltrano lo stroma neoplastico e che sembrano avere un ruolo nel sostenere la sopravvivenza delle cellule neoplastiche del LH. L’aggiunta del Rituximab alla chemioterapia standard ha mostrato un miglioramento dell’andamento clinico se confrontato con i controlli storici. Per tale motivo sono in corso studi randomizzati che confrontano la chemioterapia standard con o senza aggiunta di Rituximab nei pazienti con LH all’esordio di malattia. Il Rituximab da solo viene utilizzato nelle forme a prevalenza linfocitaria nodulare.
Nuovi alchilanti: la Bendamustina ha mostrato buona attività nel trattamento del LH (risposte globali intorno al 60%), nonostante una spiccata tossicità ematologica e una breve durata delle risposte. Nuovi studi sono necessari per chiarire il ruolo di questo farmaco.
Inibitori di NF-kB: nonostante i buoni risultati ottenuti in vitro, il Bortezomib ha mostrato una limitata attività nel trattamento del LH in recidiva.