La leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) è una patologia ematologica caratterizzata da un aumento del numero dei monociti nel sangue periferico al di sopra del valore di 1000/microlitro. Poiché nella maggior parte dei pazienti sono presenti note di mielodisplasia (ossia alterazioni morfologiche delle cellule midollari da cui originano gli elementi maturi del sangue) all’inizio degli anni ‘80 questa patologia era stata classificata fra le sindromi mielodisplastiche. Tuttavia la LMMC è una malattia molto eterogenea, nella quale vengono riconosciute alterazioni tipiche sia delle sindromi mielodisplastiche che delle malattie mieloproliferative croniche, con prevalenza delle une o delle altre a seconda dei casi. La LMMC, pertanto, rappresenta un’entità nosologica distinta, che oggi è stata classificata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) come sindrome mielodisplastica/mieloproliferativa, in una categoria a parte rispetto a quelle tradizionali delle sindromi mielodisplastiche e delle sindromi mieloproliferative croniche. Dal punto di vista pratico, in base al numero dei globuli bianchi totali nell’emocromo vengono riconosciute due varianti della malattia, una definita displastica (globuli bianchi <12.000/microlitro) e una proliferativa (globuli bianchi >12.000/microlitro), a seconda se prevalga la componente mielodisplastica o quella proliferativa.
Le varianti displastica e proliferativa della LMMC, comunque, non sempre possono essere considerate entità cliniche chiaramente distinguibili. In alcuni casi, infatti, durante il decorso della malattia si assiste ad un’evoluzione naturale dalla variante displastica a quella proliferativa (mentre non si verifica mai il contrario).
La LMMC, inoltre, sulla base della precentuale dei blasti nel sangue periferico (rispettivamente inferiori al 5% e fra il 5% e il 19%) e nel midollo osseo (rispettivamente inferiori al 10% e fra il 10% e il 19%), è stata suddivisa in 2 sottocategorie, la LMMC-1 e la LMMC-2, a diverso significato prognostico. Generalmente, infatti, la LMMC-2 ha un decorso più aggressivo ed una maggior probabilità di trasformazione in forma acuta.
La terapia della LMMC nella sua variante proliferativa è essenzialmente mirata al controllo del numero dei globuli bianchi, insieme al controllo dei sintomi e dell’aumento volumetrico degli eventuali organi coinvolti (principalmente milza e fegato). Ad oggi, il trattamento di scelta è ancora rappresentato dall’idrossiurea (HU), somministrata per bocca. Altri farmaci chemioterapici somministrabili oralmente e talora utilizzati allo stesso scopo sono l’etoposide, la 6-mercaptopurina e il busulfano. La terapia della LMMC nella sua variante displastica è invece essenzialmente mirata al controllo delle complicanze correlate alla progressiva insufficienza midollare con conseguente anemia, diminuzione dei globuli bianchi (in particolare dei granulociti neutrofili) e piastrine. In pratica il trattamento è basato sul supporto trasfusionale e sul controllo delle eventuali complicanze infettive, oltre che sulla stimolazione del midollo osseo mediante la somministrazione di fattori di crescita, in particolare l’eritropoietina ed il GCSF. Trattamenti polichemioterapici più invasivi, con farmaci somministrati endovena (come nel trattamento delle leucemie acute), a fronte di un significativo aumento dei rischi in genere non portano ad alcun vantaggio sul controllo della malattia.
Tuttavia per i pazienti con LMMC sono attualmente in rapido sviluppo nuove promettenti strategie terapeutiche. Fra esse in primo luogo vanno citati i farmaci cosiddetti ipometilanti, in particolare la 5-azacitidina e la decitabina. Si tratta di farmaci il cui principale meccanismo d’azione non è rappresentato dall’induzione della morte delle cellule in attiva proliferazione (come per la maggior parte dei chemioterapici), bensì dalla capacità di riattivare geni non funzionanti nelle cellule neoplastiche mediante particolari modificazioni del DNA (cosiddette “epigenetiche”). Studi preliminari hanno dimostrato che questi farmaci, prevalentemente sviluppati nella terapia delle sindromi mielodisplastiche, sono particolarmente efficaci anche per il trattamento delle LMMC. Per tale ragione, sono attualmente in corso ulteriori studi clinici mirati sia a confermare l’efficacia di questi farmaci nel trattamento di questa patologia, sia alla identificazione dei fattori clinici e biologici associati alla risposta, allo scopo di individuare eventuali sottogruppi di pazienti che più possano beneficiare di questo nuovo approccio terapeutico. In particolare, anche in Italia è in via di definizione uno studio clinico multicentrico, condotto in collaborazione con la Francia, il cui obiettivo principale è la verifica dell’efficacia dell’agente ipometilante decitabina nei pazienti affetti da LMMC.
Spesso nelle cellule neoplastiche dei pazienti con patologie oncoematologiche, possono essere riscontrate delle alterazioni citogenetiche chiamate traslocazioni cromosomiche (ossia uno scambio di materiale genetico fra 2 cromosomi). In particolare, una specifica traslocazione coinvolgente i cromosomi 9 e 22 (in seguito alla quale viene a formarsi un piccolo cromosoma “anomalo” chiamato cromosoma Philadelphia – dal nome della città americana nella quale esso venne inizialmente identificato) comporta la formazione di un gene “di fusione”, il gene BCR-ABL, che sta alla base dello sviluppo di un’altra forma di leucemia cronica, chiamata leucemia mieloide cronica (LMC). Alla fine degli anni ’90 è stata scoperta una molecola in grado di inibire la proteina prodotta da questo gene anomalo e di bloccare così la malattia colpendola proprio all’interno del meccanismo responsabile del suo sviluppo. Questa molecola, chiamata imatinib, rappresenta la prima vera terapia “target” in ambito oncologico, in grado cioè di agire in maniera specifica (mirata) contro le cellule neoplastiche. Tuttavia l’azione dell’imatinib, che appartiene alla classe dei cosiddetti inibitori delle tirosino-chinasi, non è totalmente specifica. Esso infatti, oltre ad inibire la proteina prodotta dal gene BCR-ABL, è in grado anche di bloccare altre proteine, tra cui ve ne sono alcune a loro volta responsabili di una proliferazione cellulare incontrollata di tipo neoplastico. Fra esse è compresa una proteina prodotta da un altro gene di fusione, il gene TEL-PDGFRb (conseguenza di una traslocazione coinvolgente i cromosomi 5 e 12), che viene riscontrata in un piccolo sottogruppo dei pazienti con LMMC (meno dell’1%). Poiché in questi pazienti la somministrazione dell’imatinib rappresenta una valida ed efficace opzione terapeutica, la ricerca di questa alterazione molecolare, seppure molto rara, dovrebbe essere sempre effettuata (soprattutto quando è presente un’ipereosinofilia di accompagnamento).
Fra le alterazioni molecolari acquisite in grado di determinare la proliferazione delle cellule tumorali, devono sicuramente essere ricordate le mutazioni degli oncogeni della famiglia RAS. Queste mutazioni genomiche, infatti, comportano la sintesi di proteine “costitutivamente attivate”, direttamente responsabili di quella proliferazione cellulare incontrollata che caratterizza la maggioranza dei tumori maligni. Fra le malattie oncoematologiche, la LMMC, è di gran lunga quella che presenta la maggior frequenza di mutazioni RAS (fino al 40% dei pazienti con variante proliferativa). Da alcuni anni sono state sintetizzate delle nuove molecole la cui azione principale è proprio quella di bloccare la proteina RAS. In linea prettamente teorica queste molecole, appartenenti ad una classe di farmaci cosiddetti inibitori delle farnesil-transferasi (FTIs), avrebbero dovuto rivelarsi molto utili soprattutto nei pazienti portatori di mutazioni attivanti RAS. Tuttavia gli studi clinici fino ad ora condotti hanno dimostrato un’attività modesta da parte di questi farmaci, spesso di breve durata, che oltretutto sembra essere indipendente dalla presenza o meno di una mutazione di RAS. Come gli inibitori delle tirosino-chinasi, anche gli inibitori delle farnesil-transferasi appartengono alla nuova categoria delle terapie mirate. Lo sviluppo delle molecole FTIs sta ora proseguendo in studi clinici nei quali esse vengono combinate con altre classi di farmaci (in particolare con chemioterapici), ed è probabile che in un futuro non troppo lontano esse possano rivelarsi particolarmente importanti nei pazienti con LMMC.
Infine, fra le nuove molecole in corso di attivo sviluppo devono essere ricordati i farmaci inibitori di JAK2, un’altra proteina che, quando mutata, promuove la proliferazione incontrollata delle cellule neoplastiche. Una mutazione della proteina JAK2 viene riscontrata nella quasi totalità dei pazienti affetti da policitemia vera e in circa la metà dei pazienti con mielofibrosi idiopatica, patologie oncoematologiche diverse dalla LMMC, appartenenti entrambe alla categoria delle malattie mieloproliferative croniche. Tuttavia la stessa mutazione di JAK2 è presente anche in una piccola percentuale di pazienti con LMMC (5-10%), soprattutto nella sua variante proliferativa. E’ perciò verosimile che questi pazienti possano presto beneficiare di questa nuova classe di farmaci ad azione mirata.
Per alcune patologie oncoematologiche, tra le quali anche la LMMC, l’unico trattamento potenzialmente in grado di condurre ad una vera e propria guarigione è attualmente rappresentato dal trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, attraverso il quale si opera una sostituzione del tessuto emopoietico del paziente con uno sano, donato da un soggetto a lui compatibile. Tale strategia terapeutica è raramente perseguibile nei pazienti con LMMC, che il più delle volte hanno un’età superiore ai 65 anni, e si accompagna a rischi molto elevati. Tuttavia, nel corso degli anni più recenti, è stato sviluppato un tipo di trapianto denominato “ad intensità ridotta”, che si associa ad un’importante riduzione della tossicità correlata al trapianto stesso. Dunque, per pazienti selezionati, per i quali sia disponibile un donatore compatibile e nei quali non siano presenti altre concomitanti patologie di rilievo, il trapianto allogenico ad intensità ridotta rappresenta un’opportunità terapeutica che può essere considerata, purché ciò avvenga all’interno di studi clinici controllati.