Le immunodeficienze primitive sono malattie congenite rare che colpiscono il sistema immunitario e si manifestano con la tendenza a contrarre infezioni frequenti e particolarmente gravi. Si possono associare neoplasie, specie del sistema linfatico, malattie autoimmuni e allergie. Le forme primitive si distinguono dalle immunodeficienze secondarie causate da infezioni virali (HIV), batteriche, malnutrizione o da trattamenti con immunosoppressori.
Il sistema immunitario è costituito da una complessa rete di cellule, tessuti ed organi distribuiti in sedi specifiche dell’organismo (ad esempio sangue, linfonodi, midollo osseo, fegato, milza, intestino), la cui integrità è necessaria per garantire la difesa dell’organismo da agenti patogeni. Fondamentale, nella risposta immune, è il ruolo dei globuli bianchi distinti in:
- monociti (che, attivati, si trasformano in macrofagi, cioè in cellule capaci di distruggere particelle estranee, cellule logore e detriti)
- granulociti (distinti in neutrofili, acidofili e basofili)
- linfociti (distinti in T e B linfociti)
Il sistema immunitario naturale o innato è responsabile di un primo livello di difesa rapida ma aspecifica che, attivando il complemento, espone le cellule patogene all’attacco dei fagociti.
Fanno parte di questa prima risposta infiammatoria le proteine di fase acuta, le citochine, le chemochine, i neutrofili polimorfonucleati, i monociti/macrofagi e i linfociti natural killer (NK).
In questa fase, le cellule del sistema immune esprimono recettori che consentono di riconoscere precise strutture conservate dalle cellule patogene (recettori Toll-like, recettori per il complemento, recettori dei linfociti NK, eccetera).
Caratteristiche del sistema immunitario acquisito o adattativo sono, invece, la specificità antigenica della risposta immunitaria, la memoria immunologica e la maturazione di linfociti T e B antigene-specifici.
I linfociti B rispondono mediante la produzione di anticorpi (immunità umorale), mentre i linfociti T sono responsabili dell’attivazione dei macrofagi e della stimolazione dei linfociti B a produrre anticorpi; contribuiscono, inoltre, a costituire la memoria immunitaria (immunità cellulare).
Le malattie con immunodeficienza primaria si distinguono quindi in quelle che riguardano l’immunità innata e quelle che riguardano l’immunità adatttiva. Nel complesso, ad oggi sono state identificate più di 150 malattie da immunodeficienza primitiva.
Tra le malattie che interessano l’immunità innata vi sono: la granulomatosi cronica, la sindrome da IperIgE, il deficit di adesione leucocitaria e i difetti del complemento.
Le malattie che interessano lo sviluppo e/o la funzione dei linfociti (malattie dell’immunità adattativa) possono riguardare isolatamente i linfociti B e dare luogo a malattie da deficit anticorpali o interessare i linfociti T e determinare patologie daimmunodeficienza combinata.
Tra le malattie rare da deficit anticorpali vi sono: l’Agammaglobulinemia X-linked, l’Immunodeficienza comune variabile, i deficit di anticorpi specifici (IgA, IgG, IgM).
Rientrano tra le immunodeficienze combinate: la sindrome da iper-IgM, l’immunodeficienza combinata grave (SCID), la sindrome di Omenn, la disgenesia reticolare, la sindrome del linfocita nudo, nonché malattie genetiche complesse come la sindrome di DiGeorge, la sindrome di Wiskott-Aldrich, l’Atassia-teleangectasia, la sindrome di Nijmegen, la Candidiasi mucocutanea cronica ed endocrinopatia autoimmune, la sindrome Linfo-proliferativa X-linked, la Condrodisplasia metafisaria tipo McKusick, la Discheratosi congenita, eccetera.
In sintesi, secondo la recente classificazione (2011), le Immunodeficienze primitive si distinguono in 8 diverse categorie:
- immunodeficienze combinate T e B cellulari
- sindromi ben-definite con immunodeficienza
- immunodeficienze prevalentemente anticorpali
- malattie da disregolazione immune (Linfoistiocitosi emofagocitiche familiari e Sindromi autoimmuni linfoproliferative, Immunodeficienze con ipopigmentazione)
- difetti congeniti dei fagociti (numero, funzione, entrambi)
- difetti dell’immunità innata
- malattie autoinfiammatorie
- difetti del complemento.
CAUSE
Le malattie da immunodeficienza primarie sono causate da difetti genetici in una o più elementi dell’immunità naturale o dell’immunità cellulare.
Nella maggior parte dei casi, sono malattie monogeniche che seguono l’ereditarietà mendeliana. Si trasmettono con modalità variabile (autosomica recessiva, autosomica dominante, X-linked).
In relazione alla specifica patologia, il difetto genetico che ne è alla base causa un disturbo della risposta immunitaria a vari livelli: arresto o mancata differenziazione delle cellule B, difetto nella produzione di isotipi di immunoglobuline, difettosa interazione tra cellule B e cellule T, difetti di segnale, di proteine ligandi, difetti di maturazione della cellula staminale, di sintesi di interleuchine, di proteine enzimatiche e di trasportatori.
SINTOMI E SEGNI
Una malattia con immunodeficienza primaria dovrebbe essere sospettata in soggetti con infezioni a carico delle cavità sinusali, orecchio, polmoni o altro, che ricorrono più volte in un anno, difficoltà di crescita, scarsa risposta all’uso prolungato di antibiotici, ascessi cutanei cronici, malattie autoimmuni, storia familiare d’immunodeficienza primaria.
I disturbi dell’immunità innata si manifestano in qualsiasi fascia d’età, spesso con malattie infettive difficilmente da eradicare.
Infezioni della pelle, del cavo orale, dei polmoni e di altri organi interni, sostenute da batteri piogeni e funghi, caratterizzano ad esempio il quadro clinico della Granulomatosi cronica.
Infezioni cutanee da Stafiloccoco associate ad infezioni delle ossa, dei polmoni ed aumento delle IgE definiscono la sindrome da IperIgE.
I soggetti con deficit di complemento soffrono di malattie autoimmuni simili al Lupus eritematoso e d’infezioni gravi e ricorrenti.
Nei disturbi dell’immunità adattativa, le manifestazioni cliniche dipendono dalla specifica alterazione interessata nella risposta immunitaria. Le forme con immunodeficienza combinata (quali SCID, X-linked IperIgM) hanno esordio entro i primi mesi di vita con scarso accrescimento, diarrea cronica, rash cutanei, polmoniti e sepsi. I bambini con prevalente deficit anticorpale (ad esempio, X-linked Agammaglobulinemia), manifestano, dopo i 6 mesi di vita, infezioni ricorrenti dei seni mascellari e del polmone, otiti medie e setticemie. Nell’Immunodeficienza comune variabile vi è un aumento del rischio di tumori linforeticolari e di malattie autoimmuni. In altre malattie genetiche complesse, oltre al deficit immunitario, sono presenti diverse manifestazioni cliniche come ad esempio disturbi neurologici (sindrome di DiGeorge, Atassia-Telengectasia, sindrome di Nijmegen) ed ematologici (sindrome di Wiskott-Aldrich)
DIAGNOSI
E’ fondamentale la diagnosi precoce di Immunodeficienza primitiva al fine di intraprendere un idoneo trattamento, ridurre la morbosità (vale a dire il rapporto tra numero di malati e popolazione) e la mortalità di tali affezioni.
E’ raccomandabile che l’approccio clinico e la valutazione diagnostica di un soggetto con sospetta immunodeficienza primaria siano effettuati presso centri clinici idonei altamente specializzati, vista l’elevata complessità di tali malattie.
L’identificazione del difetto specifico e quindi la formulazione di una corretta diagnosi sono possibili mediante il quadro clinico-anamnestico, l’esecuzione di test di laboratorio di routine e specifici, come l’emocromo con formula, il dosaggio delle immunoglobuline e di anticorpi specifici (contro tetano, difterite, Hemophilus influentiae, S.pneumoniae, conteggio e sottopopolazioni di cellule T,B, NK, test di ipersensibilità cutanea ritardata, attività mieloperossidasi, livelli dei singoli componenti del complemento, eccetera).
Le indagini strumentali sono d’ausilio per la diagnosi dei processi infettivi a carico dei vari organi, e in alcune circostanze contribuiscono ad evidenziare il coinvolgimento di specifici organi (atrofia cerebellare, assenza del timo).
Si ricorre ai test genetici per conferma diagnostica, per consentire un consiglio genetico e una diagnosi prenatale.
TERAPIA
La terapia delle Immunodeficienze primitive è prevalentemente basata sull’impiego di antibiotici, anti-fungini, terapia sostitutiva con immunoglobuline, citochine e trapianto di midollo osseo. In particolare le immunoglobuline e l’antibiotico profilassi possono contribuire a prevenire il danno d’organo, migliorando il decorso a lungo termine e la qualità di vita dei soggetti affetti.
Con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche si hanno elevate probabilità di successo, se eseguito in centri specializzati ed in relazione alle condizioni cliniche del paziente, alla precocità della diagnosi e alla disponibilità del donatore. La terapia genica potrebbe essere una potenziale e definitiva possibilità terapeutica in un prossimo futuro.